大样本的回顾性研究数据显示，老年胃癌患者的HER2阳性率较高。一项探索性研究评价了卡培他滨单药（mg/m2，每日两次，连服14天、间歇7天）联合曲妥珠单抗（负荷剂量8mg/kg，维持剂量6mg/kg，每3周重复），用于75岁以上的HER2阳性的晚期胃癌疗效和安全性，结果显示中位PFS为5.2个月，中位OS为9.3个月，ORR为40%，且耐受良好。因此，作者认为对于无法耐受强烈的联合化疗的老年晚期胃癌患者，可以考虑采用曲妥珠单抗联合单药化疗（如卡培他滨）治疗，对此本共识专家组表示同意，但是需要密切观察和进一步研究。
2.2其他分子靶向药物
拉帕替尼（Lapatinib）是一种小分子的受体酪氨酸激酶抑制剂，同时靶向抑制EGFR/erbB-1和HER2。两项随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究（LOGIC和TyTAN研究）结果显示，接受拉帕替尼联合化疗药物一线或二线治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，与单纯化疗组相比，没有明显的生存获益，其中位OS和PFS均未获延长；同时，不良反应增加；因此，不建议采用拉帕替尼治疗胃癌。帕妥珠单抗（Pertuzumab）系新一代人源化单克隆抗体类药物，但其作用之抗原表位与曲妥珠单抗有所不同，主要通过与HER2胞外受体结构域Ⅱ区的结合，特异性地抑制HER2受体二聚化。临床前研究结果显示，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合，对胃癌具有协同抗肿瘤活性。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性转移性胃癌患者的Ⅲ期临床研究（JACOB研究）正在进行之中。T-DM1是曲妥珠单抗与一种小分子微管抑制剂DM1的耦联药物，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HER2阳性的晚期乳腺癌。多中心随机对照的Ⅱ/Ⅲ期研究（GATSBY研究）显示，该药用于既往接受过抗肿瘤治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界腺癌患者，生存获益并不优于紫杉醇或多西他赛；因此，目前不建议T-DM1用于治疗胃癌。3.胃癌HER2状态的检测胃癌HER2状态的准确检测和评判需要肿瘤内科、外科、消化科和病理科等多学科团队（multipledisciplinaryteam，MDT）的紧密合作，以保证质量，建议有关检测的规范，包括流程、评判标准、病理报告及其他注意事项，严格遵循《胃癌HER2检测指南（版）》的要求；同时，提醒注意以下事项：所有经病理组织学检查确诊的胃腺癌，均应检测其HER2状态。IHC是筛查胃癌HER2状态的首选方法。若检测结果为IHC3+，可以直接判断为HER2阳性；若检测结果为IHC1+或IHC0，则判为阴性；若检测结果为IHC2+时，必须进行ISH检测，以明确HER2状态（图1）。ToGA研究筛查入的患者中，IHC2+者比例为11.8%（/），其中FISH阳性者为54.6%；基于例胃癌患者的国内多中心回顾性研究结果，IHC2+的比例为12%，其中FISH阳性率为20%。说明有相当数量的IHC2+胃癌患者，通过ISH检测可确定为HER2阳性；若不进行后续的ISH检测，这些患者可能错失抗HER2治疗及其获益的机会。对复发或转移性胃癌，即使原发灶评估为HER2阴性，也建议对于复发或转移灶再次活检并检测HER2状态。韩国GASTHER1研究结果表明，例原发灶HER2为阴性的胃癌患者中，复发或转移灶的HER2阳性率为5.7%，且与转移部位密切相关（肝转移灶和其他部位转移灶的HER2阳性率分别为17.2%和3.4%，P=0.）。《胃癌HER2检测：亚太工作组推荐》（Asia-PacificWorkingGroup，APWG）也建议对胃癌患者的复发转移灶重新检测HER2。采取胃镜活检时，应尽量避开肿瘤灶的变性、坏死部位。多点活检有助于减少肿瘤异质性的影响，提高准确性；因此，取材应不少于6块组织，建议取6～8块。当组织块数达到5块时，活检标本检测HER2状态与手术标本的一致性可达90%以上。手术标本应在离体后20～30min内完成标记、切开并浸入固定液中，最多不能超过60min。位于胃癌细胞表面的HER2蛋白，可能因胃酸或消化酶的作用发生降解，影响HER2检测结果。中国《胃癌HER2检测指南（版）》以及多个国内外胃癌HER2检测指南或共识性文件，均建议手术标本应在离体后20～30min内完成处理，并浸入足量的固定液中。《胃癌HER2检测：亚太工作组推荐》也认为从离体到开始固定的时间，应该控制在60min内。对于胃癌手术切除的大体标本，一般沿胃大弯或肿瘤对侧剖开，展平并固定于平板上，浸没于新鲜配置的4%中性缓冲甲醛溶液，固定液的量应至少为组织标本体积的10倍。鉴于胃癌HER2表达呈现较高的异质性，蜡块选择不当可能会造成假阴性结果。Ge等开展的中国单中心研究结果显示，在一张玻片上检测同一胃癌患者两个蜡块的组织，取其中IHC评分较高者作为最终评分，有助于提高ＨＥＲ２阳性病例的检出率。该方法为解决因蜡块选择而造成假阴性结果的问题提供了新思路，但是仍需进一步研究以验证其可靠性和可行性。4.曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的中国专家建议4.1适用人群 2年8月，曲妥珠单抗已经获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准，联合卡培他滨或氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。4.2给药前的筛查和准备在拟行曲妥珠单抗联合化疗方案前，需行全面评估，包括病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。见图2。
4.3用药方法与流程4.3.1用药方法通常采用曲妥珠单抗联合卡培他滨或氟尿嘧啶和顺铂的标准化疗方案，治疗无法切除的晚期、转移或复发胃癌或胃食管交界腺癌；亦可考虑曲妥珠单抗联合其他化疗方案，但是应尽量避免联合蒽环类等可能加重心脏毒性的药物。曲妥珠单抗的负荷剂量为首次8mg/kg（静脉滴注，90min），以后维持剂量为6mg/kg（静脉滴注，30～90min），每3周重复。
4.3.2治疗过程中的监测治疗前需全面了解病史，每周期用药前，常规进行体检、心电图、血常规及血生化检查。每3个月行超声心动图或放射性心血管造影检测，以左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）作为评估心功能的主要指标。如在治疗过程中的任何时间发生充血性心力衰竭、左室功能明显降低、严重输注反应、肺毒性以及疾病进展等情况，应终止曲妥珠单抗治疗。见图3。
4.3.3治疗中断或延迟的处理当治疗过程中出现曲妥珠单抗治疗延迟或中断时，如果没有超过计划治疗时间的1周，可直接使用维持剂量（6mg/kg），无需等到下一治疗周期开始，且后续治疗也不受影响。如果超过1周时间，应重新导入负荷剂量（8mg/kg），后续治疗给予维持剂量（6mg/kg）。
4.4安全性注意事项4.4.1心脏毒性多项随机对照临床研究结果显示，曲妥珠单抗具有一定的心脏毒性，可以不同程度地增加心脏相关不良事件的发生率，在联合蒽环类药物时尤甚；高危险因素包括高龄、既往心脏病史、曾经应用蒽环类药物以及曲妥珠单抗与蒽环类药物联用史。曲妥珠单抗的心脏毒性，可能表现为无症状性左室射血分数降低、心动过速、心悸、呼吸困难以及胸痛，并可发展成充血性心力衰竭。有关发生机制尚不清楚，可能与抑制HER2信号传导通路有关，因此，要求定期监测LVEF，酌情使用血管紧张素转换酶抑制剂等。对于曲妥珠单抗治疗相关心脏毒性的预防、监测及处理，临床上应该高度重视，可以参考药品说明书和有关文献。
4.4.2肺毒性在临床研究和实践中，曲妥珠单抗肺毒性病例比较少见，发生率仅为0.4%～0.6%。如果治疗过程中出现肺毒性时（如治疗相关的肺炎和呼吸衰竭），建议终止曲妥珠单抗治疗。对原有肺部疾病或广泛肺转移、静息期呼吸困难者，宜综合评估曲妥珠单抗治疗的获益及风险，预先全面衡量；如果采用曲妥珠单抗治疗，要严密观察随访。
4.5曲妥珠单抗用于晚期胃癌一线治疗失败后的治疗目前，对于HER2阳性的晚期胃癌一线治疗进展后，可否可以应用曲妥珠单抗，尚缺乏大型随机对照研究的数据支持。一项日本多中心单臂Ⅱ期研究（JFMC45-）和一项中国单臂研究探索了一线治疗未使用曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌患者，二线使用曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性。结果显示曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛的ORR分别为37.0%和59.1%，中位PFS为5.1个月和6.8个月，中位OS为16.8个月和16.0个月，患者耐受性良好。本共识专家组认为，在与患者充分沟通后，曲妥珠单抗可以试用于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗。
对一线治疗已经使用过曲妥珠单抗的晚期胃癌患者，二线治疗时继续使用曲妥珠单抗能否获益，相关研究数据比较少。一些回顾性研究纳入的患者中包括部分此类人群，可是均未报告对该组人群的独立分析结果。一项国内多中心前瞻性观察研究显示，在此类人群中，二线继续使用曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗延长了中位PFS（3.1个月vs．2.0个月，P＝0.），且耐受性良好。对HER2阳性胃癌患者，跨线应用曲妥珠单抗治疗的获益人群及具体策略，值得进一步探索。
5.小结晚期胃癌患者的预后较差，ToGA研究的成功让我们看到了晚期胃癌个体化靶向治疗的希望。HER2阳性胃癌是一类具有特定遗传学改变特征的疾病。规范胃癌HER2状态检测，筛选从曲妥珠单抗治疗中获益的潜在人群，需要临床科室、病理科、内镜检查室等多学科团队通力合作，以制定个体化的精准治疗策略，延长晚期胃癌患者生存。目前，曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗，值得推荐。未来，针对HER2阳性晚期胃癌的治疗仍然需要不断的优化或研究探索，包括剂量强度和密度的优化、不同化疗方案的探索、跨线治疗、维持治疗以及联合新型免疫治疗等。
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