研究背景
在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，5-10%在诊断时出现间质性肺炎(IP)。同时，特发性间质性肺炎(IIPs)患者的肺癌并发症发生率也比非IIPs患者高7-14倍。在IIP中，肺癌并发症的频率各不相同，Kreuter等报道了15.8%的特发性肺纤维化(IPF)，6.3%的非特异性间质性肺炎(NSIP)和5.6%的隐源性组织性肺炎。危险因素：除常见危险因素外，肺癌和IP(尤其是IPF)发病机制中常见的基因改变也有报道，包括微卫星不稳定性、杂合性缺失、p53突变和脆弱组氨酸三联体突变。肺表面活性物质基因突变对肺腺癌具有特异性，且具有这些突变的患者预后不良。此外，在家族性和单发性IPF中也观察到端粒长度缩短和端粒酶表达与癌症的发展、进展和增殖有关。在治疗伴IP的非小细胞肺癌时，不仅要考虑NSCLC的预后，还要考虑并发IP本身的预后。在北海道研究中，IPF患者的中位总生存期(OS)为35个月，最常见的死亡原因是急性加重(40%)。急性加重是一种致命的情况，第一次急性加重的死亡率高达30-50%左右。即使使用糖皮质激素治疗得到改善，许多患者仍有残余肺功能受损和低氧血症，随后的预后较差。急性加重的潜在诱因：肺癌的药物治疗、手术和放疗以及细菌和病毒感染都具有代表性。无论肺癌的治疗多么有效，一旦原有的IP发生急性恶化，它将在很大程度上对患者是致命的。因此，最重要的是选择一种不太可能引起既存IP急性加重的治疗。思路
一、非小细胞肺癌合并IP的药物治疗
药物安全性、药物治疗导致IP急性发作的危险因素、用药推荐
二、非小细胞肺癌合并IP的手术和围手术期治疗
三、非小细胞肺癌合并IP的放射治疗
四、结论与展望
一、非小细胞肺癌合并IP的药物治疗
1.1、IP患者的治疗方案
药物治疗导致5-20%的患者原有IP急性加重，死亡率为30-50%。由于大多数前瞻性临床试验排除了共患IP的患者，并且没有随机对照试验提供证据。1.2、药物治疗导致IP急性发作的危险因素
通常间质性肺炎(UIP)型患者有典型的IPF放射学表现，在CT上表现为蜂窝肺，与非UIP型患者相比，由细胞毒性药物引起的急性加重和急性加重导致的死亡更为频繁。较低的基线肺活量(FVC)患者也存在较高的细胞毒性药物诱导急性加重的风险。一些报告表明，低FVC比UIP模式的影像学表现更与急性加重的风险相关。在抗纤维化药物吡非尼酮上市后的监测和nintedanib(INPULSIS)随机III期临床试验的亚组分析中，基线FVC%70%的患者急性加重的频率明显较低。低肺功能(FVC%50%)或那些需要不断补充氧气的患者,用细胞毒性药物治疗可能是只有PS、器官功能和药物治疗预计有足够的好处的情况,如小细胞肺癌患者。几项研究表明，预先存在的IP增加了ICI相关肺炎的发病率。日本一项ICI治疗NSCLC患者的回顾性研究表明IP患者出现肺炎的风险较无IP患者高(29%vs.10%,p=0.)。1.3、非小细胞肺癌合并IP的一线治疗
对于合并IP的晚期NSCLC一线治疗，目前已有6项前瞻性试验报道，均为单臂研究。
卡铂加每周紫杉醇联合治疗：一种潜在的治疗选择；卡铂加S-1治疗：一线治疗的另一种选择
预先存在的IP增加了ICI诱导的肺炎的风险，对于合并IP的患者，应谨慎使用这些药物。
驱动基因突变阳性患者：已存在的IP被确定为吉非替尼诱导的肺炎的独立风险因素。在使用分子靶向药物驱动伴IP的癌基因阳性NSCLC时，需要特别的预防措施。然而，据报道，仅有0.4%的EGFR突变肺腺癌患者存在IP，因此可能很少有情况需要我们考虑是否应该使用TKI。
1.4、非小细胞肺癌合并IP的二线/多线治疗
在日本，年进行了一项全国范围的调查，多西紫杉醇单药治疗对已存在IP急性加重的发生率为15.3%，培美曲塞单药治疗为28.6%。因此，这两种药物都不建议安全使用（数据不足）。
S-1单药治疗诱发IP急性发作的可能性相对较低，尽管尚无前瞻性临床试验。单药S-1（替吉奥）经常被作为伴随IP的非小细胞肺癌二线治疗的标准治疗。
在日本一项多中心的回顾性研究中，比较了单剂抗PD-1抗体在有IP和没有IP的患者中的疗效，IP组的有效率和疾病控制率都更好。与未合并IP的NSCLC相比，合并IP的NSCLC具有更多的体细胞突变(更高的肿瘤突变负荷)，可能是ICIs的有效群体。
TORG/AMBITIOUS：atezolizumab用于特发性慢性纤维化非小细胞肺癌患者(FVC%70%，胸片CT上有或没有蜂窝肺)的II期临床试验，由于3级以上肺炎的高发病率，这项试验在17名患者纳入后提前终止。logistic回归分析的结果表明，蜂窝肺的存在可能与ICI诱导的肺炎的发展有关，但在统计学上没有显著性意义。
细胞毒性药物的疗效是有限的，很难期望长期生存。因此，对于合并IP的非小细胞肺癌患者，预后差，治疗方案少，ICI仍然是目前唯一具有长期生存和巨大前景的治疗方法。
二、非小细胞肺癌合并IP的手术和围手术期治疗
2.1、手术
当对非小细胞肺癌伴有IP进行手术切除时，有两点需要考虑。首先，手术本身可能导致IP急性加重。根据日本胸外科协会领导的一项研究，9.3%的IP非小细胞肺癌患者在术后出现急性发作，其中43.9%死亡。
日本胸外科协会既往研究确定的肺癌合并IP患者急性发作的危险因素
预测急性加重的发生率低危组10%(0-10分)，中危组10-25%(11-14分)，高危组25%(≥15分)。
2.2、围手术期治疗
对于合并IP的患者，由于存在IP急性加重的风险，通常不需要术后化疗或放疗。
单臂、研究数量少：西维司他、糖皮质激素、大环内酯和尿嘧啶。
一项随机III期研究PIII-PEOPLE研究(NEJ)目前正在进行中(UMIN)。患者将随机分为吡非尼酮组或对照组进行节段切除术或肺叶切除术，以术后30天内IPF急性加重率（既往II期研究36例IPF患者中，急性加重发生率仅为2.8%）为主要终点。
三、非小细胞肺癌合并IP的放射治疗
3.1、放射治疗导致IP急性发作的危险因素
肺癌患者合并IP的胸部放射治疗导致20-30%的患者存在IP(或放射性肺炎)的急性加重。出现IP的肺癌患者胸部放疗期间的死亡风险是无IP患者的.7倍。
危险因素：KL-6水平高，正常肺受照射≥5-25Gy(V5-25)的比例，以及正常肺的平均肺剂量(MLD)、放射性肺炎的分级、肺的FEV1.0和V30。
在一项对伴IP的早期肺癌立体定向体放射治疗(SBRT)的系统综述中，V20≤6.5%MLD≤4.5Gy与降低死亡率相关。
3.2、放射治疗的实践
如果合并IP的非小细胞肺癌患者的胸部放射治疗导致已存在IP的急性加重，死亡率非常高。
在日本呼吸学会关于肺癌合并IP治疗的声明中，放疗本身并不是禁忌。在没有其他选择的情况下，或在肿瘤病紧急情况下，包括肺野的姑息放疗可能是一个可行的选择。
四、结论与展望
之前关于非小细胞肺癌合并IP的报道大多发生在日本人群中。一个可能的原因是，由于在日本和东亚，EGFR-TKI诱导的间质性肺病和IPF急性加重的发生率往往较高。
对于ICI而言，据报道，白种人的肺炎发病率与日本或亚洲患者一样高。
未来，不仅要在日本，而且要在世界范围内积累更多的案例，进行进一步的研究。
不足
文中对于ICI药物治疗非小细胞肺癌合并IP的讨论不足，比如未描述ICI诱导的IP急性加重率；
出现IP的肺癌患者胸部放疗期间的死亡风险数据来源于年文献，有待商榷。
?参考文献?
IkedaS,KatoT,KenmotsuH,SekineA,BabaT,OguraT.CurrentTreatmentStrategiesforNon-Small-CellLungCancerwithComorbidInterstitialPneumonia.Cancers(Basel).Aug6;13(16):.doi:10./cancers1316.PMID:;PMCID:PMC.
“长大也许就是眼光逐渐变得明亮清晰的过程吧。简单来说就是知道有些人和事不要招惹，而另外一些则要用力拥抱珍惜。要在一万个围绕在你身边的人里认出那些真的对你好的人，不辜负他们，不让他们失望。”——吕颜妮
?爱我就大声说出来?
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