作者：易祥华（医院病理科）
来源：上海医学
特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia，IIP）是一组原因不明的间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD），以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征，因为无特效治疗方案，严重威胁着人类的健康。长期以来，IIP的概念和分类比较混乱，其诊断一直是临床和病理医师感到困惑的问题。直到年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）发表了IIP分类和诊断标准的国际共识意见，即IIP的ATS/ERS分类[1]，才初步统一和理顺了既往IIP分类各亚型之间混乱的情况。该分类强调IIP的准确诊断依赖于临床-影像-病理诊断（clinico-radiologic-pathologicdiagnosis，CRP诊断）[2]。
目前，IIP已成为国内外呼吸病理和临床研究的热点[3]。本文就IIP的分类及我国CRP诊断的相关问题评述如下。
1、IIP的分类
人们对IIP概念的理解和分类的认识经历了一个漫长和不断修订的过程[1-3]。为了理顺以往分类混乱的情况，年IIP的ATS/ERS分类把IIP分为7个亚型：普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）/特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）、特发性非特异性间质性肺炎（idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia，INSIP）、特发性脱屑性间质性肺炎（idiopathicdesquamativeinterstitialpneumonia，IDIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（respiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease，RBILD）、急性间质性肺炎（acuteinterstitialpneumonia，AIP）、特发性淋巴细胞性间质性肺炎（idiopathiclymphocyticinterstitialpneumonia，ILIP）和隐源性机化性肺炎（cryptogenicorganizingpneumonia，COP）[1-3]。新的ATS/ERS分类统一了既往病理和临床对IIP概念和分类的不同的看法和认识，有利于IIP的诊治以及国际间的科研合作。当然，这个分类的适用性和合理性还有待实践的检验和完善。IIP不同时期的分类见表1[1]。ATS/ERS分类强调，IIP各型的诊断除临床和影像学资料外，明确诊断依赖于电视胸腔镜（VAT）或开胸行肺活组织检查，但最后的病理诊断应密切联系临床资料和影像学表现，即进行CRP诊断；单独由临床、放射或病理医师作出的诊断都有可能是片面的。根据ATS/ERS分类，IIP的病理学分类与CRP诊断的对应关系见表2[1-3]。
表1IIP不同时期的分类
分类LiebowKatzenstein,MyersATS/ERSATS/ERS时间年年年年亚型UIPUIPIPF/UIPIPF/UIPDIPDIP/RBILDIDIP/RBILDIDIP、RBILDNSIPINSIPINSIPAIPAIPAIPBIP和DAD——COPLIP——ILIPGIP———BIP：闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎（bronchiolitisobliteranswithinterstitialpneumonia）； DAD：弥漫性肺泡损伤（diffusealveolardamage）； GIP：巨细胞性间质性肺炎（giantcellinterstitialpneumonia）； NSIP：非特异性间质性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia）。
表2IIP的病理学分类与CRP分类对照
组织学类型CRP诊断类型UIPIPF/隐源性致纤维化性肺泡炎（CFA）NSIPINSIP机化性肺炎（OP）COP/特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（IBOOP）DADAIP呼吸性细支气管炎（RB）RBILD脱屑性间质性肺炎（DIP）IDIP淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）ILIP除了上述IIP的7个亚型外，最近又有两种新的原因不明的ILD被报道，分别是气道中心性肺间质纤维化（airway-centeredinterstitialfibrosis，ACIF）[4]和特发性胸膜弹力纤维增生症（idiopathicpleuroparenchymalfibroelasatosis，IPPF）[5]，它们是否为IIP家族的新成员，有待进一步研究证实。
ACIF是国外近年首先提出的一种弥漫性ILD的新类型[]，继之我国学者也有数例报道[]。其以进行性的小叶/小气道中心性纤维化为病变特征，对皮质激素反应差，预后不良。主要有以下特点：①原因不清，性质不明，少数患者可能有环境暴露病史或吸烟史。②临床上以慢性咳嗽和进展性呼吸困难为主要表现，肺功能检查大部分为中至重度的限制性通气障碍。③胸部CT扫描能突出地显示支气管和血管周的纤维化以及间质浸润影，病变以肺门中央带分布为主。④在病理学上，与已知的气道疾病和ILD不尽相同，与IIP的各亚型也不相符。病变呈斑片状分布，以细支气管或小叶为中心，细支气管壁周围纤维组织增生伴平滑肌增生，伴有血管壁平滑肌增生，病变向周围肺实质扩展，有肺泡结构改建和呼吸上皮化生，胸膜下局灶性肺纤维化。⑤疗效和预后差。治疗以糖皮质激素为主，加用支气管扩张剂，但效果不佳。约33%的患者在随访3～5年内死亡。
年由Frankel等[5]报道了—年的5例IPPF病例，经鉴定为特发性胸膜实质肺疾病，中位年龄52岁（39～65岁），男女比率为1∶4，临床表现类似慢性IIP，胸部X线片显示主要是胸膜和胸膜下肺实质受累，以上叶为着。病理组织学主要表现为脏层胸膜致密纤维化和同质性胸膜下弹性纤维组织增生，伴有少量淋巴细胞和浆细胞浸润；纤维化边缘见少量成纤维细胞灶，病灶移行为正常的肺泡（组织）。目前还不清楚这种病变的性质，病理特点不适合目前任何一种已定义的ILD，是否为UIP的一种亚型，原发性炎性胸膜疾病导致继发性肺改变，还是一种独立的疾病类型，有待进一步研究。
2、对IIP进行CRP诊断的必要性
不同亚型的IIP在治疗和预后上不尽相同，因此准确诊断和分型有重要的临床意义。IIP患者的症状和体征一般没有特征性，不同类型的IIP可能显示十分相似的胸部影像学表现，而一种类似的影像学表现可能为不同的疾病类型。此时，临床医师往往通过肺活组织检查的方法（经支气管镜行肺活组织检查和粗针穿刺行肺活组织检查，甚或VAT/开胸行肺活组织检查）期望得到病理学的“金标准”诊断。而实际工作中得到更多的是描述性的意见，而不是病理诊断。IIP的ATS/ERS分类和诊断标准中，强调了对IIP进行CRP诊断的重要性[1-3]，究其原因，主要基于下面几点[11]：①IIP自身的病变特点需要进行CRP诊断才能明确诊断。IIP以肺间质的慢性炎症和纤维化为特点，病变相对缺乏特征性，同一形态表现可能是不同的疾病。因此，必须结合必要的临床资料和影像学检查才能获得正确的诊断结果。②肺活组织检查取材的局限性。对于大多数IIP来说，经支气管镜行肺活组织检查和粗针穿刺行肺活组织检查得到可供诊断的标本过小，即使VAT/小切口开胸行肺活组织检查提供的组织块较大，也要慎重考虑取材的部位等，才能得到有一定诊断价值的标本。此外，获取的标本毕竟是局部的，胸部影像学检查能够提示肺部病变的弥漫性。③需要结合临床资料排除某些继发性的肺损伤。如胶原血管病（系统性红斑狼疮、多发性肌炎和皮肌炎等）和某些自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征）等在病理学上可能会出现UIP、NSIP和COP等IIP的形态学表现；外源性过敏性肺泡炎与INSIP的病变也难以区分；肺肿瘤和炎症都可能出现脱屑性间质性肺炎（DIP）样的变化。IIP的诊断必须在排除了已知原因所致肺损伤后才能确诊。因此，详尽的病史和相关的实验室检查（如血清自身免疫学检查等）是完成诊断必不可少的。要客观认识病理诊断在IIP诊断中的作用，病理诊断是IIP诊断的重要标准，不是唯一的“金标准”。既要避免对病理诊断过高的期望，也要消除病理诊断在其诊断上“无所作为”的消极思想。总之，要弥补病理形态学在诊断IIP时的不足，临床、影像和病理多学科参与ILD诊断是非常必要的[11-12]。
3、我国IIPCRP诊断的现状及对策
近10年来，我国加强了肺间质纤维化的基础和临床研究，IIP的临床研究也得到了重视，IIP的CRP诊断已积累了一些临床经验，ILD的诊治水平明显提高[13-14]。ILD协作组在一些地区相继成立[13]。所有这些努力为提高病理和临床医师对IIP的认识和诊断水平起了非常重要的作用[12-13]。
但是，目前我国IIP的病理诊断远远不能适应临床的要求，存在病理滞后于临床的现象，其诊断水平也存在明显的地区差异。这些在很大的程度上影响了临床治疗[11]。原因是多方面的，主要是一些医师对IIP的CRP诊断的重要性认识不足；其次由于客观条件的限制，开展VAT/开胸行肺活组织检查进行CRP诊断的病例有限，缺乏经验的积累；再就是在临床工作中临床与病理之间缺乏有效的沟通，这些都妨碍了IIP诊治水平的提高。为了改变这种现状，达到提高IIP诊断水平的目的，笔者以为应注意以下几点。
3.1必须充分认识到多学科参与IIP诊断的必要性和重要性
应该说CRP诊断对所有的弥漫性ILD的诊断都是非常重要的，尤其是IIP的诊断，临床和病理必须达成共识。一方面，临床对拟诊IIP的病例要提供详尽的病史、相关的实验室检查结果及影像学资料；另一方面，病理医师在观察切片的前后要熟悉这些资料，必要时亲自询问患者，以便作出正确的诊断。
3.2多点取材和一定的组织块大小是作出病理学诊断的关键
对于诊断不明且有肺活组织检查适应证的患者，临床应该考虑获得病理诊断。
VAT/开胸行肺活组织检查能够提供足够大的材料进行病理诊断，是弥漫性ILD诊断的重要手段。成功的取材是完成CRP诊断的基础。在临床病理诊断和会诊过程中，笔者发现行活组织检查后仍然不能明确诊断的部分原因是取材不符合要求。IIP肺活组织检查取材的一般要求包括以下几点：①术前胸外科医师要会同呼吸和病理医师讨论，结合拟诊的意向商量取材的肺叶（部位）等有关事项。②一般避免对纤维化实变灶进行取材（对IIP诊断价值不大），应选取具有炎症而纤维化轻的部位，甚至肉眼观察是正常的肺组织，这样才能很好地显示病理形态学的变化。③多点取材和一定的组织块大小。争取在一侧肺的不同肺叶取材，因为ILD的病变具有不均一性。医院在积累经验的期间，一般需要在病变程度不等的部位取材2～3块（根据患者的身体状况），每块组织不小于1.0cm×0.7cm×0.5cm，基本能满足病理诊断的需要。随着病理经验的积累，一般1～2块也能满足诊断的需要。④标本要全部送检，病理科要全部取材包埋，切取最大剖面以利更好地显示病变。
3.3掌握IIP的正确诊断方法和思路，加强病理与临床之间的沟通
关于IIP的诊断方法和思路，已有较多文章述及[15]。通过不断的临床实践，临床和病理医师将会不断积累成功的经验，这里强调的是病理与临床互动的重要性。病理医师与临床医师的不断沟通对完成CRP诊断至关重要，并且这种沟通和联系要贯穿于初诊和随访的全过程。朱元珏[16]曾经指出，密切临床医师与病理医师的联系是提高呼吸系统疾病诊治水平的必由之路，可谓一针见血。由于病变的复杂性和外科手术取材的局限性，一些疑难病例的诊断需要病理医师会同临床和影像科医师共同讨论决定；已经诊断的病例及临床对诊断有疑问的病例，要及时反馈疗效和随访的结果；病理医师要定期从临床医师那里获得疗效和随访的信息，以印证自己的病理诊断，不断提高诊断水平[17]。笔者认为，由病理、呼吸和影像科医师组成的ILD专家会诊小组对ILD的诊断是一个很好的形式[11]。
3.4成立多学科参加的IIP专题研究学组，提高和普及我国IIP诊治的整体水平
建议肺科学会和病理学联合成立由呼吸、病理和影像专家参加的IIP专题研究学组，定期开展ILD的读片会，进行学术交流，这必将使我国对IIP的研究和诊治水平跃上一个新的台阶，以赶超世界先进水平。
综上所述，我国在IIP的研究及其CRP诊断上已经取得了一些明显的进步和成果，但与国外先进水平相比还有较大的差距，尤其是在相关的基础研究方面有明显的不足。首先是可供研究和诊断的材料不足，VAT/开胸行肺活组织检查诊断弥漫性肺疾医院尚未能开展；相当一部分病理医师对IIP的诊断标准不熟悉，缺乏临床病理经验。IIP的病因和发病机制不明，对肺纤维化的分子病理学的认识和研究尚处于早期阶段，筛选对诊断和预后有用的标志物的工作任重道远。挑战与机遇并存，未来IIP的病理和临床研究应注重整合我国的资源优势，国内多单位、多层次协作，采用先进的技术和规范化的研究方法联合攻关；病理与临床医师要密切合作，统一诊断标准，建立随访档案；建立病理组织标本库，利用先进的分子生物学技术（包括蛋白质组学和生物芯片技术）进行病理学研究；在肺纤维化f分子病理学的研究中，注意筛选对诊断和预后有意义的标记物，探索某些基因的变化可能成为将来治疗的靶点，以全面提高我国IIP的诊断和治疗水平。
参考文献：（略）
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