在重症监护病房（ICU），由于多种原因，包括肺部白细胞计数的限制，VAP在重症监护病房（ICU）中难以准确的诊断出具体原因。IDSA/ATS指南建议对所有疑似VAP的患者进行血液培养和呼吸培养，尽管他们承认支持这两种方法的有效性。ERS指南还建议对所有患者进行呼吸道分泌物培养，但不涉及血液培养，血液培养的基本原理虽然提示菌血症，虽然合并VAP并不常见，但菌血症的存在可以提供感染机体的确切证据，从而提高使用适当抗生素的准确性。另外，如果一种通常不会引起呼吸道感染的病原体被分离出来，它可以指向一个需要的治疗的非呼吸道来源的方向进行探索。在导致VAP的多药耐药（MDR）病原体的高流行率中，是否有必要进行呼吸道分泌物培养来指导VAP的抗生素治疗没有疑问。
自年ATS/IDSA指南发布以来，一直存在争议的是获取和处理呼吸培养样品的最佳方法。临床上最常用的方法有两种。一种是以半定量的方式培养吸入的气管内吸出物，它生成细菌生长的报告，即无细菌生长，或有三种生长水平之一（例如，无生长，低，中，高）。另一种常用的方法是对获得的样本进行定量培养，这种方法更倾向于对下呼吸道和肺泡进行取样（通常通过保护性支气管肺泡灌洗[BAL]），从而最大限度地减少可能定植于气道的细菌的收集。培养结果报告为每毫升菌落形成单位（cfu），大于CFUs/mL被认为代表感染。定量BAL培养的潜在优势是可以减少气道定植引起的VAP假阳性率。潜在的缺点包括在等待BAL的表现时抗生素治疗的延迟，在先前的抗生素治疗中可能出现假阴性培养，以及与定量培养相关的微生物学实验室的成本和负担。气管吸出物半定量培养的潜在优势包括避免了BAL对气体交换的负面影响，以及在抗生素治疗中可能具有更高的敏感性。
年ATS/IDSA指南描述了方法论和相互竞争的基本原理，但没有提出具体建议。年IDSA/AT和年ERS指南都解决了这一问题。对随机分为有创呼吸系统定量培养和无创采样和半定量培养的患者的研究结果进行了系统回顾和荟萃分析，结果显示患者的预后（包括死亡率、呼吸机天数或ICU天数）没有改善。两者都有根据现有数据得出的结论是，采用定量培养的侵入性技术不太可能改善临床结果，可能减少抗生素的接触，可能增加最严重患者的风险，并增加实验室成本。ERS指南指出降低抗生素使用可以降低实验室成本。基于这些发现，IDSA/ATS指南小组建议不要使用定量培养进行侵入性检查，而ERS指南建议使用两种方法中的一种。在这两项准则中，建议强度都不高，这表明证据基础有限且没有定论。IDSA/ATS专家组认识到与问题相关的临床平衡程度，因此许多已经进行侵入性取样和定量培养的机构可能会继续这样做。专家组认为，如果进行定量培养，现有证据表明，对于定量培养低于可接受阈值的患者，停止使用抗生素通常是安全的。
值得注意的是，尽管使用了相同的证据基础，并且在风险和收益方面得出了类似的结论，但两个准则小组得出了不同的建议。这一结果表明，尽管等级法的方法更加结构化，但当风险和收益的大小不明确或很小时，主观专家意见和经验可以影响最终推荐。
呼吸机相关性肺炎诊断的生物标志物
IDSA/ATS指南还涉及使用生物标志物来帮助诊断VAP。理想情况下，建议使用其中一种生物标志物将基于其使用改善结果的证据。然而，没有研究报告患者的结果与使用这些生物标志物诊断VAP的存在有关。因此，建议仅基于试验的性能特征。降钙素原（PCT）、C反应蛋白、髓系细胞表达的可溶性触发受体均未被发现具有足够的敏感性或特异性，因此建议将其用于VAP的诊断。
呼吸机相关性肺炎的治疗
IDSA/ATS和ERS指南都承认适当的初始抗生素治疗的重要性，因为初始不恰当的治疗会导致病情恶化结果。但是越来越严重的问题是不加区别地使用抗生素造成的危险，这会导致耐药率的增加，艰难梭菌性结肠炎及其他抗生素相关副作用。VAP指南试图平衡治疗不足和过度治疗的风险。遗憾的是，对于与这些相互竞争的风险相关的发病率和死亡率，只有有限的数据能够提供可靠的估计。IDSA/ATS指南接受了武断的目标，即创建最初的经验性抗生素方案，为95%的患者提供适当的治疗。即使对所有患者使用三种抗生素，也不可能达到%合适的初始经验性治疗；如果试图达到95%以上的适当覆盖率，则抗生素使用量将不断增加。
制定这种治疗方医院的icu，医院不同icu之间的抗生素耐药率差异很大。此外，与病人有关的多药耐药病原体的危险因素还没有明确；在病人层面上，很难预测哪一例VAP由耐药菌引起。
尽管VAP的抗生素随机对照试验（RCT）很多，但基本上所有这些试验都是为了获得特定抗生素的监管批准，因此并不总是设计来回答与临床最相关的问题。因此，这些试验中的大多数由于各种原因，在回答有关初始经验性治疗问题的能力上受到限制，包括限制具有多药耐药病原体危险因素的患者，以及在获得培养结果之前的一段时间内进行更广泛的光谱覆盖程度。基于所有这些原因，对VAP的初步经验性抗生素治疗的建议必须被视为是“最大的努力”，由知识渊博和深思熟虑的指导小组成员组成，但基于不完整的证据基础。
“早发”呼吸机相关性肺炎的初步经验治疗方案
几项研究表明，早发性VAP医院发生VAP的患者更不容易感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或铜绿假单胞菌。重要的是,早发性VAP应定义为住院后4-5天内发生的VAP，而不是机械通气开始后4-5天内发生的VAP。即使在插管之前，住院患者感染多药耐药病原体的风险也会增加。基于这些观察结果，年指南建议，如果患者没有感染多药耐药的危险因素，经验性治疗早发性VAP不需要包括铜绿假单胞菌或MRSA，而IDSA/ATS指南认为晚发性VAP是MDR病原体的高风险因素。
当我们检查作为早发性VAP病因的MDR病原体的比率时，有相当多的耐药病原体，包括MRSA和潜在的耐药革兰氏阴性杆菌，如假单胞菌（表1）。当然，这些患者中有许多与住院时间无关的多药耐药病原体的危险因素。因此，重要的问题是，是否可以确定早发性VAP患者亚群，他们的MDR病原体风险足够低，从而可以安全地使用窄谱抗生素治疗。
一些专家认为外伤性或医学性脑损伤后出现早发性VAP的患者，考虑到脑损伤时吸入性疾病的严重风险，特别有可能与社区型非抵抗生物发生早发性VAP。Ewig和colleaguesin年对48例此类患者进行的研究发现，在进入ICU时，气管支气管抽吸物或保护性标本刷中没有MRSA，41例中至少有4例有革兰氏阴性菌，至少4例有铜绿假单胞菌。连续培养显示，从第5天开始，潜在多药耐药病原体的分离率增加。年发表的一项研究发现，在45例发生早发性VAP的头部外伤患者中，1例（2%）由MRSA引起，4例（9%）由铜绿假单胞菌引起，9例（20%）由革兰氏阴性肠道菌引起。虽然这些百分比通常低于晚发性VAP患者，但如果不使用MDR病原体覆盖率，则初始不适当抗生素治疗的风险仍然很大。
在一项对例医院内获得性肺炎（VAP）患者进行的观察性研究中，分析确定了与MDR病原体低风险相关的某些因素。既往未接受抗菌药物治疗，在ICU入院时有神经功能紊乱的抗菌药物治疗和早发性肺炎，以及既往在ICU入院时未出现神经功能紊乱但有误吸痰的抗菌药物治疗，均与耐药菌感染性肺炎相关。在一个26名患者的验证队列中，这些因素的组合使得推测得以验证，该推测能够识别所医院获得性肺炎患者。
一项前瞻性队列研究评估了例VAP患者经验性抗菌治疗的适宜性，结果表明，不恰当的经验性治疗的患者的死亡率明显高于未接受经验性治疗的患者，死亡率分别为47%和20%。根据早发性VAP（5天）的标准，79例患者（69%）使用了有限疗法，近期未住院或未接受抗生素治疗。在这些患者中，79名患者中有21名（27%）需要升级治疗。经验性治疗不恰当的患者的死亡率明显高于治疗适当的患者（47vs20%；P5.04）。
ERS指南建议对低耐药风险和早发型HAP患者使用窄谱抗生素（厄他培南、头孢曲松、头孢噻肟、莫西沙星或左氧氟沙星）。这个是个很弱的建议，基于非常低的证据质量。被定义为低风险的患者是那些没有感染性休克，没有其他多药耐药病原体危险因素的患者，以及那些没有医院就诊的患者。然而，其他临床条件的存在可能使个人不适合此建议。在重症监护病房患者的耐药病原菌的患病率超过25%被认为是常态。目前尚不清楚脓毒性休克患者是否被定义为高风险患者，因为这些患者感染多药耐药病原体的风险更高，还是因为初始治疗不充分对患者造成的危险更大。然而，这两个问题可能都是相关的。
相比之下，IDSA/ATS指南并没有将早期发病的VAP与较低广谱的初始经验区分开来。指导意见认为没有足够的数据来安全地使用窄谱抗生素治疗。相反，住院5天或更长时间被认为是耐多药病原体的一个危险因素。住院时间少于5天且无其他耐多药病原体危险因素的患者仍建议进行耐多药革兰氏阴性覆盖，但如果环境中MRSA的流行率较低，则可以省略MRSA覆盖。
现有证据表明，有些早发性VAP患者的MDR病原体风险较低。然而，目前还没有足够的证据表明临床医生能够准确地定义这类患者，因为这些患者中相当一部分会感染潜在的耐药革兰氏阴性菌或MRSA。头孢吡肟或头孢噻肟酯（头孢噻肟）或头孢曲西钠（头孢噻肟酯）在没有头孢曲西钠或其他致病菌活性的患者中可单独使用。
非早发型呼吸机相关性肺炎的初步经验性抗生素治疗
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐多药革兰氏阴性菌的流行率以及这些革兰氏阴性菌易受抗生素的影响存在明显的地域差异。这一事实使得临床医医院的抗生素耐药模式。IDSA/ATS和ERS指南都强调了了解局部抗生素耐药模式的重要性，这是在特定ICU患者知情选择经验性抗生素时不可或缺的一部分。ERS在“良好实践”声明中强调了这一点，而IDSA/ATS对文献进行了系统回顾，并提出了有力的建议。
IDSA/ATS和ERS指南都为最初的经验性抗生素治疗方案提供了建议。然而，这两个指南所涉及的具体临床问题的措辞有很大差异。ERS的建议解决了是否可以使用单药治疗，或者是否总是双重抗生素覆盖的问题必要的。实际上从本质上讲，由于VAP并非早发的患者都需要覆盖耐多药革兰氏阴性病原体，因此对大多数患者来说，这被认为覆盖MRSA的问题是必需的。根据多药耐药病原体的风险和患者的估计死亡率，ERS指南为HAP和VAP患者的初始经验性抗生素提供了治疗策略，尽管该策略与正式建议没有直接联系（图1）。对于死亡率低、耐多药耐药病原菌风险低的患者，建议采用单药治疗，但不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，其中一些抗生素的选择可能覆盖一些非发酵革兰氏阴性菌株，如假单胞菌，而有些则不包括假单胞菌。
IDSA/ATS指南对问题提供了更普遍的解决方式，IDSA/ATS指南推荐哪些抗生素用于经验性治疗的问题肺，革兰氏阴性和革兰氏阳性抗生素覆盖率分开处理；由此产生的方案将根据与患者个人和特定机构有关的革兰氏阴性和革兰氏阳性覆盖率的建议而得出。IDSA/ATS包括耐多药耐药病原体高危患者的MRSA和耐多药革兰氏阴性杆菌双重覆盖（表2）。然而，ICU推荐使用单一革兰氏阴性菌，医院或ICU的抗生素显示至少90%的革兰氏阴性菌对单一抗生素敏感。在这种情况下，只要所使用的抗生素对MSSA有效，在没有MRSA危险因素的环境下，某些抗生素可以单药治疗。在这种情况下，适当的抗生素可以包括哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星或碳青霉烯类药物，具体取决于当地的耐药环境。
IDSA/ATS和ERS指南都建议对有抗生素耐药性危险因素的患者进行假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的初步经验覆盖，包括最近接触抗生素史和在多药耐药病原体高发的ICU中的治疗史。
最近，Ekren和Colleagues评估了IDSA/ATS医院的几个ICU中进行初步经验性治疗的效果。他们发现，与指南一致的初步经验性治疗可使97%的患者得到缓解。相比之下，不一致的初步治疗的缓解率只有80%。这种与指南一致性治疗相关的高适宜治疗率可能是以抗生素过度使用为代价的；接受指南一致性治疗的患者中有60%接受了被定义为过度治疗的情况。然而，作者没有描述他们如何定义过度治疗；例如，如果只有一种抗生素能够覆盖最终分离出的革兰氏阴性病原体，那么双重抗生素治疗革兰氏阴性菌是否被定义为过度治疗还不清楚。此外，如果抗生素降阶梯化和短程治疗都是按照这两个指南的建议进行，那么最初的经验性覆盖不应该导致严重的抗生素过度治疗。作者还指出，25%的患者已经被社区获得性肺炎类抗生素充分覆盖。很有意思的是，如果这些病人的特征能够被可靠地识别出来。例如，他们大多是早发的吗？尽管单中心研究和未回答的问题所代表的局限性，本研究对IDSA/ATS指南的几个方面进行了有趣的初步评估。人们希望进一步的研究能够帮助医生确定这些临床问题，这些因素将有助于朝着好的方向发展，即减少广谱抗生素的覆盖率，同时提高初始适当覆盖率。遗憾的是，我们怀疑没有单一的指南能够达到这个目标，因为从ICU到医院，抗生素耐药率都有明显的差异。理想的情况是，医院筛查特定抗生素覆盖谱，如早发性VAP，以使适当的抗生素治疗适应当地情况。
抗生素治疗时间
年ATS/IDSA指南建议对大多数对治疗反应良好的VAP患者进行7至8天的抗生素治疗，但非发酵革兰氏阴性杆菌（NF-GNB）感染的患者除外，包括假单胞菌属、不动杆菌属，嗜麦芽窄食单胞菌。这是基于一项大型多中心试验得出的结论：即与15天疗程相比，短疗程抗生素治疗的总体效果相似。不过，研究者注意到在临床疑似呼吸机相关性肺炎，需经验性覆盖甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌。
在高VAP发生率的地区接受短程治疗的需覆盖非发酵革兰氏阴性杆菌患者。这一发现很可能是基于复发性VAP终点的方法（治疗开始后28天）。短疗程组有21天的复发风险，而长疗程组只有14天的风险。当计算每天的复发率时，VAP复发率无显著性差异。此外，短程非发酵革兰氏阴性杆菌VAP患者的死亡率、临床治愈率和呼吸机天数与接受长疗程治疗的患者相似，这表明至少有些复发可能是定植的，没有临床意义。IDSA/ATS指南小组进一步利用先前试验作者提供的数据进行了系统性审查：数据分析分离了非发酵革兰氏阴性杆菌引起的VAP，主要是假单胞菌属、不动杆菌属和窄食单胞菌属，并发现长疗程和短疗程对以下结果无显著性差异：死亡率、临床治愈率、肺炎复发率和通气天数。两个系统性的回顾已经得出结论，短程治疗（7-8天）与长疗程治疗（10-15天）的结果相似。基于这些数据，IDSA/ATS和ERS指南建议大多数患者接受7-8天的治疗时程。不过ERS指南在关于短程治疗的建议并未将感染非发酵革兰氏阴性杆菌的患者排除在外，他们注意到短程治疗对这类患者“可能也不可能”，而且治疗应该是个性化的。当然，这对所有患者都是如此；无论感染部位的是什么，如果患者在第5天仍然发热并产生大量化脓性痰，那么一个疗程超过7天可能是合适的。此外，ERS指南指出，最初接受不适当治疗的患者可能不适合短程治疗（也许解决这个问题的方法是在确定治疗时间长度时考虑适当的治疗天数）。ERS指南还建议对肺脓肿或坏死性肺炎患者不考虑短程治疗，尽管没有证据支持这一点声明。那也就是说，肺脓肿或坏死性肺炎患者更有可能出现症状延长和/或临床恢复较慢，因此他们可能属于IDSA/ATS建议的范围，根据患者的反应提供更长时间的治疗。
吸入抗生素
在VAP中使用吸入抗生素的理论优势是能够将高浓度的抗生素直接输送到呼吸道。这可能与氨基糖苷类抗生素尤其相关，因为静脉注射时，氨基糖苷类抗生素很难渗透到肺泡内液。研究评价了辅助吸入抗生素联合静脉注射抗生素在VAP患者中的作用。大多数招募的患者感染的是对氨基糖苷类或多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）敏感的微生物。IDSA/ATS指南小组成员对这些研究进行的荟萃分析表明，接受辅助吸入治疗的患者的预后有所改善，尽管证据被认为是低质量的，因为大多数都是观察性的、开放式的。
在治疗严重感染时，采用单药治疗比联合治疗的死亡率高。国际ERS/ESICM/ESMID/ALAT医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎管理指南考虑到这些病原体的治疗选择有限，并且在这些研究中辅助吸入抗生素缺乏显著的毒性，IDSA/ATS指南建议使用辅助吸入抗生素，但仅适用于感染对氨基糖苷类或多粘菌素敏感的耐多药病原体的患者。幸运的是，这种情况在美国仍然很少见。
最近的研究表明辅助吸入丁胺卡那霉素和静脉注射丁胺卡那霉素没有显示吸入抗生素的好处。然而，这项研究并不局限于极端耐药病原体引起的肺炎。在这一点上，似乎有证据表明辅助吸入抗生素不应常规用于VAP，但有有限的证据表明，在只对氨基糖苷类或多粘菌素敏感的病原体方面可能有好处。
药代动力学/药效学优化抗生素剂量
动物模型的大量证据表明，当以与推荐的剂量不一致的方式给予抗生素时，某些抗生素更有效地杀死细菌。例如，β-内酰胺类抗生素以时间依赖的方式杀死细菌，因此，血清抗生素浓度高于最低抑菌浓度的时间越长，杀灭细菌的效果就越明显。这一发现表明，持续或长时间输注将比传统的间歇式给药更有效。相比之下，氟喹诺酮类抗生素和氨基糖苷类抗生素表现出浓度依赖性的杀灭作用，这意味着达到的浓度越高，杀灭效果就越好。这一证据除了表明氨基糖苷类药物的毒性较低的证据外，还表明这种用法的临床实用性。IDSA/ATS指南管理小组对接受药代动力学/药效学（PK/PD）优化治疗的抗生素剂量的患者预后进行了系统性回顾。用于在本建议中，所有的抗生素都是在单一分析中考虑的，但大多数纳入的研究都是关于长期输注β-内酰胺类抗生素的。两项研究调查了血清浓度监测与制造商推荐的剂量（例如，万古霉素）。研究显示，与使用PK/PD优化剂量相比，使用PK/PD优化剂量可显著改善患者的预后，包括死亡率、ICU住院时间和临床治愈率。基于这些结果，IDSA/ATS指南对PK/PD优化剂量给出了低级别建议。在这样做时，专家小组承认数据的局限性，因为任何特定抗生素的证据量都是有限的。美国医疗研究与质量局（AgencyforHealthcareResearchandQuality）召集了专门小组来解决这个问题，并于年公布了他们的研究结果
研究和质量小组发现没有足够的证据来推荐或阻止对VAP的PK/PD优化剂量。这两个小组的研究结果之间的差异很可能是因为美国卫生研究署和质量委员会分别考虑了每一种抗生素的优劣，排除了所有的干扰因素。在IDSA/ATS指南发表后，一篇关于连续输注β-内酰胺类抗生素治疗严重脓毒症的随机对照试验的meta分析被发表。大约55%肺源性脓毒症病人死亡率显著改善。随后对严重脓毒症患者进行的RCT也显示持续输β-内酰胺的优势。最后,另一个研究小组最新的系统回顾和荟萃分析也显示，与短时间相比，延长抗生素输注可显著降低脓毒症死亡率。
降钙素原缩短呼吸机相关性肺炎的疗程
三个随机试验，包括一个仅以摘要形式发表的试验，已经评估了连续测定PCT是否可以让临床医生安全地缩短VAP患者抗生素治疗的时间。对这三个试验的综合分析表明，结合临床标准，使用连续PCT测量可以减少抗生素暴露，死亡率没有差异。其他结果，如ICU天数和住院时间，在一些研究中进行了评估，而且各组之间也没有显著差异。基于这些结果，IDSA/ATS指南给出了低级别的建议，支持使用连续PCT结合临床标准来缩短抗生素暴露于VAP。但是指南指出，没有证据表明这样做可以将抗生素暴露时间减少到7天以内，因此这种策略不太可能证明临床医生接受7天VAP抗生素治疗的标准时间的建议是有益的。在IDSA/IDSA指南发布后，对ICU中任何类型的疑似细菌感染患者进行的大规模多中心随机对照试验显示，使用连续PCT后，抗生素天数显著减少。本研究中，PCT组抗生素治疗的中位时间为5天，而治疗组平均接受抗生素治疗7天。此外，PCT指导下的患者有更高的生存率。然而，本研究对VAP的适用性尚不清楚。尽管研究中65%的患者疑似肺部感染源，但只有约49%医院获得性感染。最近由Schuetz和colleaguesalso进行的患者层面数据荟萃分析显示，死亡率显著降低，尤其是针对急性呼吸道感染的抗生素治疗时间从8.1天显著缩短至5.7天。
IDSA/ATS建议与ERS指南中的建议有些不同，尽管对现有文献的解释和两个建议的意图似乎是类似的。那个欧洲专家组同样指出，使用PCT不太可能缩短7至8天的抗生素疗程，当抗生素治疗的预期时间为7-8天时，建议不要进行常规PCT检测。然而，他们指出，在某些患者群体中，常规的7-8天疗程的抗生素不太可能。这些患者包括最初不恰当的抗生素治疗、严重免疫损害（中性粒细胞减少症或干细胞移植）、高度耐药病原体患者（铜绿假单胞菌、碳青霉烯类不动杆菌属、碳青霉烯类耐药肠杆菌科）以及正在接受二线抗生素治疗的患者治疗（如粘菌素、替加环素）。欧洲指南中的一项良好实践声明表明，在这些环境中使用PCT，目的是缩短抗生素治疗的时间，代表了良好的临床实践。值得注意的是，无论是在原始研究中，还是作为先前发表研究的二次/亚组分析，PCT的使用并没有在专门的情况下进行大规模研究。
---ClinChestMed.Dec;39(4):-.doi:10./j.ccm..08..
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