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NEJM多发性骨髓瘤疑难病例看国

疑难杂症很多医生都会在临床中遇到,经典中的经典病例还会被作为个案报道发表在专业期刊上,比如大牛《新英格兰医学杂志》,五十多医院的特殊疑难病例开通了CaseRecord专栏,供广大医生同行交流学习,迄今已分享了三千多例个案报道,悬疑缜密,例例经典,堪比福尔摩斯断案,对临床医生的诊疗思维甚为启发。

今天我们就一篇于发表在新英格兰杂志上的关于多发性骨髓瘤伴发多种症状以致较长时间难以明确诊断的复杂案例,来讲讲个案报道。

病例汇报(PresentationofCase)

68岁多发性骨髓瘤男性,因日趋严重的皮肤发紧、关节痛、手足肿胀越就诊于风湿免疫科。患者素健,两年前体检发现贫血,后诊断为多发性骨髓瘤。行来那度胺、硼替佐米和地塞米松方案治疗,随后用环磷酰胺治疗。9个月前行美法仑+自体干细胞移植,随访显示完全缓解。3月前,患者因“腰痛1年”医院。腰椎增强MRI示多发性退行性改变,腰椎及左侧髂骨多发增强病灶,第1、2腰椎压缩性骨折,符合多发性骨髓瘤表现。2个月前,患者出现手部肿痛,随后出现足部水肿,手足皮肤发紧,躯干、四肢皮肤的弥漫性色素沉着。开始来那度胺维持治疗,但后来因症状加重在第一个疗程就中止了。此后患者出现广泛的关节疼痛,皮肤色素沉着加重。1个月前患者被转入风湿免疫科。就诊时患者诉关节疼痛评分为6分(最痛为10分,不痛为0分)。体格检查主要表现为双侧掌指关节和近端指间关节肿胀、压痛,活动度下降,膝关节以下均见肿胀,无红斑,皮温不高。掌指关节和膝关节以下至脚趾的皮肤均存在色素沉着。辅助检查:血CRP54.7mg/l(参考值8.0);抗Ro(SSA),抗La(SSB),抗Sm,抗RNP,抗Jo-1,抗Scl-70(拓扑异构酶I)及抗CCP阴性,肌酸激酶正常。行强的松逐渐减量治疗。5周后患者诉极度乏力、运动耐力下降,体重减轻约3.5kg,关节疼痛评分为2分,但关节发僵仍然严重。体检氧饱和度下降为96%,掌指关节和近端指间关节仍然有肿胀,但是疼痛减轻,腕关节轻度肿胀。膝关节以下水肿1+,皮肤重度发黑发紧,与水肿的严重程度不成比例。粪便为深棕色,潜血3+。1周后,患者因为贫血加重住院,行输血治疗,胃镜检查示:重度急性胃炎,伴明显红斑、胃粘膜易碎。随后的2个月时间里,患者贫血和黑便持续存在,行红细胞输注和静脉滴注丙种球蛋白。关节疼痛和发僵改善不大,皮肤发紧持续。遂行左手背皮肤组织活检示:皮肤纤维性病变,伴间质粘液沉积(图A):

表皮与皮下脂肪交界处见散在淋巴浆细胞侵润(图B):

真皮网状层的中部和深部可见部分区域成纤维细胞明显减少,CD34+真皮纺锤细胞大量丢失(图C):

胶原铁染色显示大量颗粒粘液素散在沉积在真皮胶原束之间(图D):

弹性组织染色显示真皮弹性纤维仍然存在,呈直线、平行分布(图E):

此次就诊后3个月,给予患者强的松改善持续的发僵。患者称在过去的3个月极度疲乏,有逐渐加重的活动后呼吸困难,给予查胸部影像。胸部CT检查发现在肺底胸膜下网格结构和支气管扩张(图A),提示非特异性的间质性肺炎:

纵膈窗显示右侧少量胸腔积液,肺主动脉轻度扩张,可能和肺动脉高压相关(图B):

患者在此次就诊后的3医院。体检:双侧支气管呼吸音,左肺底湿性啰音,手到肘部及脚趾到膝部弥漫性皮肤变硬,躯干部及四肢皮肤深铜色脱色,关节运动因皮肤增厚而受限。行了内镜活检病理示固有层扩大,纤维肌肉明显增生,粘膜毛细血管扩张,提示胃窦血管扩张。给予IVIG和硼替佐米治疗,第4天出院。5天后,患者诉不适症状加重,关节无法弯曲,需要使用轮椅。随后,患者出现的意识障碍和进食困难。4个月后,患者就诊于急诊科,体检发现:警觉,只有人物定向力,文字和语言表达困难。血压98/63mmHg,眼周及颜面水肿。外周血涂片:每个高倍镜视野见2-4个裂红细胞。尿常规示:白蛋白2+,比重1.,PH:6.0,尿沉渣见粗糙染色颗粒管型,每个高倍镜视野下见10个形态正常的红细胞,没有细胞管型。总即时尿蛋白/肌酐比值为4.0。

病程中,不同专科对患者进行了多学科的检查,那么,最终的诊断到底是什么呢?

鉴别诊断(DifferentialDiagnosis):

该患者有多发性骨髓瘤史,现已缓解,曾使用了多种药物,出现过胃窦血管扩张导致的出血,间质性肺纤维化伴少量胸腔积液,意识障碍以及急性肾功能衰竭伴相关血栓性微血管病性贫血。尽管患者存在多器官系统的并发症,可以从快速进展的皮肤增厚伴色素沉着以及多发性关节炎进行鉴别诊断。尤其皮肤病变的分布、特征,以及色素沉着的程度是本病诊断的主要线索。鉴别诊断如下:

多发性骨髓瘤和系统性淀粉样变性(MultipleMyelomaandSystemicAmyloidosis):

该患者的病变是否由多发性骨髓瘤的直接造成?实验室检查,包括单克隆蛋白、血清游离轻链水平等都提示多发性骨髓瘤处于缓解期。因此排除该原因。而脂肪垫活检、心脏超声或皮肤活检均未见系统性淀粉样变的证据,排除淀粉样变性。

毒性作用(ToxicEffects):

该患者的疾病是否为治疗药物或MRI造影增强剂的毒性作用导致?疗程中,患者使用了多种可能导致继发性病变的药物,但药物引起的皮疹不伴明显的皮肤增厚。罕见情况下,造影增强剂钆可导致肾源性系统性纤维化,引起肾功能的变化,而患者MRI检查时肾功能相对正常,而他的炎症性关节病也和肾源性系统性硬化不相符。排除治疗药物和造影剂的毒性作用。

骨髓瘤相关皮肤病变(Myeloma-RelatedSkinDisorders):

硬化性粘液水肿是一种以粘液素在皮肤沉积为特征的疾病。它可与多发性骨髓瘤相关。硬化性粘液水肿这种罕见疾病有4个诊断标准:弥漫性丘疹和硬皮样病变,皮肤活检标本显微镜下三联征(粘液素沉积、成纤维细胞增生和纤维化)、单克隆丙种球蛋白和排除甲状腺疾病。本例患者的大部分情况,如炎症性多关节炎、急性肾危象等都可以使用硬化性粘液水肿来解释,但是缺乏皮肤丘疹,四条诊断标准中的一条,让诊断变得不确定。嗜酸性筋膜炎也要考虑,它和血液病(包括多发性骨髓瘤)相关,典型病例的皮肤(尤其是上臂内侧和前臂)可出现凹陷的橘皮样皮肤。嗜酸性细胞见于约80%的病例,抗核抗体检查阴性。本例患者的临床特征不符合嗜酸性筋膜炎。

系统性硬化(Scleroderma):

系统性硬化(硬皮病)是一种与皮肤纤维化相关的多系统受累自身免疫性疾病。闭塞性血管病可导致硬皮病肾危象,还包括血栓性微血管病性贫血、肺动脉高压、心脏病和胃肠道出血(胃窦血管扩张导致的)等表现,符合患者的临床征象。硬皮病患者,尤其是抗Scl-70(拓扑异构酶I)阳性患者,常见间质性肺病。硬皮病患者肿瘤风险增加。系统性硬化相关皮肤病病程差异很大,但有一个亚型的患者表现为快速进展的弥漫性病变,常首先累及远端肢体,向近端累及躯干及面部,背部不受累。硬皮病以炎症过程为开端,多以凹陷性水肿为特征,然后转变为纤维性皮肤病,多与严重的色素沉着、炎症性关节病(最后导致关节痉挛)相关。皮肤活检标本检查常见真皮纤维化,伴致密的细胞外基质,血管周围炎症侵润轻微,没有过多的粘液素。该患者符合硬皮病的很多特征,但是存在组织病理学上的粘液素沉积不是该病的典型表现。

总结(summary):

医院MDFredrickWigley:鉴别诊断可以缩小到两个相似但不同的临床综合征:硬皮病和硬化性粘液水肿。虽然皮肤活检标本中见到粘液素沉积不属于硬皮病的表现,但是,从总体的临床表现(包括间质性肺病、胃窦血管扩张引起的出血、炎症性关节炎伴活动受限,以及快速出现的弥漫性色素沉着、纤维性皮肤病不伴丘疹)上硬皮病可能性大。导致患者最后住院的原因可能是硬皮病肾危象。本例患者应该进行抗RNA聚合酶III抗体的诊断性检查,阳性结果将进一步支持临床的硬皮病的诊断。一些不典型表现,包括副蛋白血症以及粘液素沉积而没有雷诺现象或甲皱毛细血管异常,干扰了诊断。组织病理特征和临床病史、实验室检查的结合确定了硬皮病诊断。因此,患者的最终诊断为已治并维持缓解的多发性骨髓瘤患者发生的系统性硬化(硬皮病)。

参考文献:

FredrickWigley,Case8-2:A68-Year-OldManwithMultipleMyeloma,SkinTightness,Arthralgias,andEdema,NEnglJMed.2Mar12;(11):-67.doi:10./NEJMcpc.

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